Хвала вам што сте посетили nature.com. Верзија прегледача коју користите има ограничену подршку за CSS. За најбоље искуство, препоручујемо да користите најновију верзију прегледача (или да искључите режим компатибилности у Internet Explorer-у). Поред тога, како би се осигурала континуирана подршка, ова страница неће садржати стилове или JavaScript.
Ова студија извештава о високо ефикасној методи за синтезу бензоксазола коришћењем катехола, алдехида и амонијум ацетата као сировине путем реакције купловања у етанолу са ZrCl4 као катализатором. Серија бензоксазола (59 врста) је успешно синтетизована овом методом у приносима до 97%. Друге предности овог приступа укључују синтезу великих размера и употребу кисеоника као оксидационог средства. Благи реакциони услови омогућавају накнадну функционализацију, што олакшава синтезу различитих деривата са биолошки релевантним структурама као што су β-лактами и хинолински хетероцикли.
Развој нових метода органске синтезе које могу превазићи ограничења у добијању високовредних једињења и повећати њихову разноликост (како би се отвориле нове потенцијалне области примене) привукао је велику пажњу како у академским круговима, тако и у индустрији1,2. Поред високе ефикасности ових метода, еколошка прихватљивост приступа који се развијају такође ће бити значајна предност3,4.
Бензоксазоли су класа хетероцикличних једињења која су привукла велику пажњу због својих богатих биолошких активности. Пријављено је да таква једињења поседују антимикробна, неуропротективна, антиканцерогена, антивирусна, антибактеријска, антифунгална и антиинфламаторна дејства5,6,7,8,9,10,11. Такође се широко користе у различитим индустријским областима, укључујући фармацеутску индустрију, сензорику, агрохемију, лиганде (за катализу прелазних метала) и науку о материјалима12,13,14,15,16,17. Због својих јединствених хемијских својстава и свестраности, бензоксазоли су постали важни градивни блокови за синтезу многих сложених органских молекула18,19,20. Занимљиво је да су неки бензоксазоли важни природни производи и фармаколошки релевантни молекули, као што су накијинол21, боксомицин А22, калцимицин23, тафамидис24, каботамицин25 и неосалвијанен (Слика 1А)26.
(А) Примери природних производа и биоактивних једињења на бази бензоксазола. (Б) Неки природни извори катехола.
Катехоли се широко користе у многим областима као што су фармацеутска индустрија, козметика и наука о материјалима27,28,29,30,31. Такође је показано да катехоли поседују антиоксидативна и антиинфламаторна својства, што их чини потенцијалним кандидатима за терапеутска средства32,33. Ово својство је довело до њихове употребе у развоју козметике против старења и производа за негу коже34,35,36. Штавише, показало се да су катехоли ефикасни прекурсори за органску синтезу (Слика 1Б)37,38. Неки од ових катехола су широко распрострањени у природи. Стога, њихова употреба као сировине или полазног материјала за органску синтезу може отелотворити принцип зелене хемије „коришћења обновљивих ресурса“. Развијено је неколико различитих путева за припрему функционализованих бензоксазолних једињења7,39. Оксидативна функционализација C(арил)-OH везе катехола један је од најзанимљивијих и најновијих приступа синтези бензоксазола. Примери овог приступа у синтези бензоксазола су реакције катехола са аминима40,41,42,43,44, са алдехидима45,46,47, са алкохолима (или етрима)48, као и са кетонима, алкенима и алкинима (слика 2А)49. У овој студији, за синтезу бензоксазола коришћена је вишекомпонентна реакција (MCR) између катехола, алдехида и амонијум ацетата (слика 2Б). Реакција је спроведена коришћењем каталитичке количине ZrCl4 у етанолу као растварачу. Треба напоменути да се ZrCl4 може сматрати зеленим Луисовим киселинским катализатором, мање је токсично једињење [LD50 (ZrCl4, орално за пацове) = 1688 мг кг−1] и не сматра се високо токсичним50. Цирконијумски катализатори су такође успешно коришћени као катализатори за синтезу различитих органских једињења. Њихова ниска цена и висока стабилност на воду и кисеоник чине их перспективним катализаторима у органској синтези51.
Да бисмо пронашли одговарајуће реакционе услове, одабрали смо 3,5-ди-терт-бутилбензен-1,2-диол 1а, 4-метоксибензалдехид 2а и амонијумову со 3 као моделне реакције и спровели реакције у присуству различитих Луисових киселина (LA), различитих растварача и температура да бисмо синтезовали бензоксазол 4а (Табела 1). Није примећен производ у одсуству катализатора (Табела 1, унос 1). Након тога, 5 мол% различитих Луисових киселина као што су ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 и MoO3 тестирано је као катализатори у EtOH растварачу и ZrCl4 се показао као најбољи (Табела 1, уноси 2–8). Ради побољшања ефикасности, тестирани су различити растварачи, укључујући диоксан, ацетонитрил, етил ацетат, дихлороетан (DCE), тетрахидрофуран (THF), диметилформамид (DMF) и диметил сулфоксид (DMSO). Принос свих тестираних растварача био је нижи од приноса етанола (Табела 1, уноси 9–15). Коришћење других извора азота (као што су NH4Cl, NH4CN и (NH4)2SO4) уместо амонијум ацетата није побољшало принос реакције (Табела 1, уноси 16–18). Даља истраживања су показала да температуре испод и изнад 60 °C нису повећале принос реакције (Табела 1, уноси 19 и 20). Када је количина катализатора промењена на 2 и 10 мол %, приноси су били 78% и 92%, респективно (Табела 1, уноси 21 и 22). Принос се смањио када је реакција изведена у атмосфери азота, што указује да атмосферски кисеоник може играти кључну улогу у реакцији (Табела 1, унос 23). Повећање количине амонијум ацетата није побољшало резултате реакције, већ је чак смањило принос (Табела 1, уноси 24 и 25). Поред тога, није примећено побољшање приноса реакције са повећањем количине катехола (Табела 1, унос 26).
Након одређивања оптималних реакционих услова, проучавана је свестраност и применљивост реакције (Слика 3). Пошто алкини и алкени имају важне функционалне групе у органској синтези и лако се подлежу даљој дериватизацији, синтетизовано је неколико деривата бензоксазола са алкенима и алкинима (4b–4d, 4f–4g). Коришћењем 1-(проп-2-ин-1-ил)-1H-индол-3-карбалдехида као алдехидне подлоге (4e), принос је достигао 90%. Поред тога, синтетизовани су алкил хало-супституисани бензоксазоли у високим приносима, који се могу користити за лигацију са другим молекулима и даљу дериватизацију (4h–4i) 52. 4-((4-флуоробензил)окси)бензалдехид и 4-(бензилокси)бензалдехид дали су одговарајуће бензоксазоле 4j и 4k у високим приносима, респективно. Користећи ову методу, успешно смо синтетизовали деривате бензоксазола (4l и 4m) који садрже хинолонске остатке53,54,55. Бензоксазол 4n који садржи две алкинске групе синтетисан је у приносу од 84% из 2,4-супституисаних бензалдехида. Бициклично једињење 4o које садржи индол хетероцикл је успешно синтетисано под оптимизованим условима. Једињење 4p је синтетисано коришћењем алдехидне подлоге везане за бензонитрилну групу, што је користан супстрат за припрему (4q-4r) супрамолекула56. Да би се истакла применљивост ове методе, демонстрирана је припрема молекула бензоксазола који садрже β-лактамске остатке (4q–4r) под оптимизованим условима путем реакције алдехидом функционализованих β-лактама, катехола и амонијум ацетата. Ови експерименти показују да се новоразвијени синтетички приступ може користити за касну функционализацију сложених молекула.
Да бисмо додатно демонстрирали свестраност и толеранцију ове методе на функционалне групе, проучавали смо различите ароматичне алдехиде, укључујући електрон-донорске групе, електрон-аптрактне групе, хетероциклична једињења и полицикличне ароматичне угљоводонике (Слика 4, 4s–4aag). На пример, бензалдехид је претворен у жељени производ (4s) у изолованом приносу од 92%. Ароматични алдехиди са електрон-донорским групама (укључујући -Me, изопропил, терц-бутил, хидроксил и пара-SMe) су успешно претворени у одговарајуће производе у одличним приносима (4t–4x). Стерички отежани алдехидни супстрати могли су да генеришу бензоксазолне производе (4y–4aa, 4al) у добрим до одличним приносима. Употреба мета-супституисаних бензалдехида (4ab, 4ai, 4am) омогућила је припрему бензоксазолних производа у високим приносима. Халогеновани алдехиди као што су (-F, -CF3, -Cl и Br) дали су одговарајуће бензоксазоле (4af, 4ag и 4ai-4an) у задовољавајућим приносима. Алдехиди са групама које повлаче електроне (нпр. -CN и NO2) такође су добро реаговали и дали жељене производе (4ah и 4ao) у високим приносима.
Реакциони низ коришћен за синтезу алдехида а и б. а Реакциони услови: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) су реаговали у EtOH (3 mL) на 60 °C током 6 сати. б Принос одговара изолованом производу.
Полициклични ароматични алдехиди као што су 1-нафтален алдехид, антрацен-9-карбоксалдехид и фенантрен-9-карбоксалдехид могли би генерисати жељене производе 4ap-4ar у високим приносима. Различити хетероциклични ароматични алдехиди, укључујући пирол, индол, пиридин, фуран и тиофен, добро су толерисали реакционе услове и могли би генерисати одговарајуће производе (4as-4az) у високим приносима. Бензоксазол 4aag је добијен у приносу од 52% коришћењем одговарајућег алифатичног алдехида.
Реакциони регион коришћењем комерцијалних алдехида a, b. a Услови реакције: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) су реаговали у EtOH (5 mL) на 60 °C током 4 h. b Принос одговара изолованом производу. c Реакција је спроведена на 80 °C током 6 h; d Реакција је спроведена на 100 °C током 24 h.
Да бисмо додатно илустровали свестраност и применљивост ове методе, тестирали смо и различите супституисане катехоле. Моносупституисани катехоле као што су 4-терц-бутилбензен-1,2-диол и 3-метоксибензен-1,2-диол добро су реаговали овим протоколом, дајући бензоксазоле 4aaa–4aac у приносима од 89%, 86% и 57%, респективно. Неки полисупституисани бензоксазоли су такође успешно синтетизовани коришћењем одговарајућих полисупституисаних катехола (4aad–4aaf). Нису добијени производи када су коришћени супституисани катехоле са недостатком електрона као што су 4-нитробензен-1,2-диол и 3,4,5,6-тетрабромобензен-1,2-диол (4aah–4aai).
Синтеза бензоксазола у грамским количинама је успешно извршена под оптимизованим условима, а једињење 4f је синтетизовано у изолованом приносу од 85% (Слика 5).
Синтеза бензоксазола 4f на Грам скали. Реакциони услови: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol%) су реаговали у EtOH (25 mL) на 60 °C током 4 h.
На основу података из литературе, предложен је разуман реакциони механизам за синтезу бензоксазола из катехола, алдехида и амонијум ацетата у присуству ZrCl4 катализатора (слика 6). Катехол може хелирати цирконијум координирањем две хидроксилне групе да би се формирало прво језгро каталитичког циклуса (I)51. У овом случају, семихинонски део (II) може се формирати путем енол-кето таутомеризације у комплексу I58. Карбонилна група формирана у интермедијеру (II) очигледно реагује са амонијум ацетатом да би се формирао интермедијер имин (III) 47. Друга могућност је да имин (III^), формиран реакцијом алдехида са амонијум ацетатом, реагује са карбонилном групом да би се формирао интермедијер имин-фенол (IV) 59,60. Након тога, интермедијер (V) може проћи кроз интрамолекуларну циклизацију40. Коначно, интермедијер V се оксидује атмосферским кисеоником, дајући жељени производ 4 и ослобађајући цирконијум комплекс да би се започео следећи циклус61,62.
Сви реагенси и растварачи су купљени из комерцијалних извора. Сви познати производи су идентификовани поређењем са спектралним подацима и тачкама топљења тестираних узорака. 1H NMR (400 MHz) и 13C NMR (100 MHz) спектри су снимљени на Brucker Avance DRX инструменту. Тачке топљења су одређене на Büchi B-545 апарату у отвореној капилари. Све реакције су праћене танкослојном хроматографијом (TLC) коришћењем силика гел плоча (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Елементарна анализа је извршена на PerkinElmer 240-B микроанализатору.
Раствор катехола (1,0 mmol), алдехида (1,0 mmol), амонијум ацетата (1,0 mmol) и ZrCl4 (5 mol %) у етанолу (3,0 mL) је сукцесивно мешан у отвореној епрувети у уљаном купатилу на 60 °C под ваздухом током потребног времена. Напредак реакције је праћен танкослојном хроматографијом (TLC). Након завршетка реакције, добијена смеша је охлађена на собну температуру, а етанол је уклоњен под сниженим притиском. Реакциона смеша је разблажена са EtOAc (3 x 5 mL). Затим су комбиновани органски слојеви осушени преко безводног Na2SO4 и концентровани у вакууму. Коначно, сирова смеша је пречишћена колонском хроматографијом користећи петролеј етар/EtOAc као елуент да би се добио чисти бензоксазол 4.
Укратко, развили смо нови, благи и еколошки прихватљив протокол за синтезу бензоксазола путем секвенцијалног формирања CN и CO веза у присуству цирконијумског катализатора. Под оптимизованим реакционим условима, синтетисано је 59 различитих бензоксазола. Реакциони услови су компатибилни са различитим функционалним групама, а неколико биоактивних језгара је успешно синтетисано, што указује на њихов висок потенцијал за накнадну функционализацију. Стога смо развили ефикасну, једноставну и практичну стратегију за производњу различитих деривата бензоксазола у великим размерама из природних катехола под еколошки прихватљивим условима користећи јефтине катализаторе.
Сви подаци добијени или анализирани током ове студије укључени су у овај објављени чланак и његове додатне информативне датотеке.
Николау, Канзас Сити. Органска синтеза: уметност и наука копирања биолошких молекула пронађених у природи и стварање сличних молекула у лабораторији. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Анаников ВП и др. Развој нових метода модерне селективне органске синтезе: добијање функционализованих молекула са атомском прецизношћу. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ганеш, КН и др. Зелена хемија: Основа за одрживу будућност. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Јуе, К. и др. Трендови и могућности у органској синтези: стање глобалних истраживачких индикатора и напредак у прецизности, ефикасности и зеленој хемији. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Ли, СЈ и Трост, БМ Гринова хемијска синтеза. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ертан-Болели, Т., Јилдиз, И. и Озген-Озгакар, С. Синтеза, молекуларно повезивање и антибактеријска евалуација нових деривата бензоксазола. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Сатар, Р., Мухтар, Р., Атиф, М., Хаснаин, М. и Ирфан, А. Синтетичке трансформације и биоскрининг деривата бензоксазола: преглед. Часопис за хетероцикличну хемију 57, 2079–2107 (2020).
Јилдиз-Орен, И., Јалчин, И., Аки-Сенер, Е. и Укартурк, Н. Синтеза и односи структуре и активности нових антимикробно активних полисупституисаних деривата бензоксазола. Европски часопис за медицинску хемију 39, 291–298 (2004).
Акбај, А., Орен, И., Темиз-Арпачи, О., Аки-Сенер, Е. и Јалчин, И. Синтеза неких 2,5,6-супституисаних деривата бензоксазола, бензимидазола, бензотиазола и оксазоло(4,5-б)пиридина и њихова инхибиторна активност против реверзне транскриптазе HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Османије, Д. и др. Синтеза неких нових деривата бензоксазола и проучавање њихове антиканцерогене активности. Европски часопис за медицинску хемију 210, 112979 (2021).
Рида, СМ и др. Неки нови деривати бензоксазола су синтетизовани као антиканцерогени, анти-ХИВ-1 и антибактеријски агенси. Европски часопис за медицинску хемију 40, 949–959 (2005).
Демер, КС и Банч, Л. Примена бензоксазола и оксазолопиридина у истраживањима медицинске хемије. Европски часопис за медицинску хемију 97, 778–785 (2015).
Падерни, Д. и др. Нови флуоресцентни макроциклични хемосензор на бази бензоксазолила за оптичку детекцију Zn2+ и Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Зоу Јан и др. Напредак у проучавању деривата бензотиазола и бензоксазола у развоју пестицида. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Ву, Ј. и др. Два Cu(I) комплекса конструисана са различитим N-хетероцикличним бензоксазолним лигандима: синтеза, структура и флуоресцентна својства. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Вокер, КЛ, Дорнан, ЛМ, Заре, РН, Вејмут, РМ и Малдун, МЈ Механизам каталитичке оксидације стирена водоник-пероксидом у присуству катјонских комплекса паладијума(II). Часопис Америчког хемијског друштва 139, 12495–12503 (2017).
Агаг, Т., Лиу, Ј., Граф, Р., Спис, ХВ и Ишида, Х. Бензоксазолне смоле: Нова класа термореактивних полимера изведених из паметних бензоксазинских смола. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Басак, С., Дута, С. и Маити, Д. Синтеза C2-функционализованих 1,3-бензоксазола путем C–H активационог приступа катализованог прелазним металима. Хемија – Европски часопис 27, 10533–10557 (2021).
Синг, С. и др. Недавни напредак у развоју фармаколошки активних једињења која садрже бензоксазолне скелете. Азијски часопис за органску хемију 4, 1338–1361 (2015).
Вонг, XK и Јеунг, KY. Преглед патента о тренутном статусу развоја лека бензоксазол. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Овенден, СПБ и др. Сесквитерпеноидни бензоксазоли и сесквитерпеноидни хинони из морског сунђера Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Кусуми, Т., Оои, Т., Вулхли, М.Р. и Какисава, Х. Структуре нових антибиотика боксазомицина а, Б и CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Чејни, МЛ, Демарко, ПВ, Џоунс, НД и Околовиц, ЏЛ Структура двовалентног катјонског јонофора А23187. Часопис Америчког хемијског друштва 96, 1932–1933 (1974).
Парк, Ј. и др. Тафамидис: први у класи стабилизатор транстиретина за лечење транстиретинске амилоидне кардиомиопатије. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Сивалингам, П., Хонг, К., Поте, Ј. и Прабакар, К. Стрептомицес у екстремним условима животне средине: Потенцијални извор нових антимикробних и антиканцерогених лекова? Међународни часопис за микробиологију, 2019, 5283948 (2019).
Пал, С., Манџунат, Б., Гораи, С. и Сасмал, С. Бензоксазолни алкалоиди: појава, хемија и биологија. Хемија и биологија алкалоида 79, 71–137 (2018).
Шафик, З. и др. Бионско подводно лепљење и уклањање лепка по потреби. Примењена хемија 124, 4408–4411 (2012).
Ли, Х., Делаторе, С.М., Милер, В.М. и Месерсмит, П.Б. Површинска хемија инспирисана Муселом за мултифункционалне премазе. Science 318, 420–426 (2007).
Насибипур, М., Сафаи, Е., Вжешч, Г. и Војтчак, А. Подешавање редокс потенцијала и каталитичке активности новог Cu(II) комплекса коришћењем О-иминобензосемихинона као лиганда за складиштење електрона. Новембарска руска хемија, 44, 4426–4439 (2020).
Д'Аквила, П.С., Колу, М., Џеса, Г.Л. и Сера, Г. Улога допамина у механизму деловања антидепресива. Европски часопис за фармакологију 405, 365–373 (2000).